Si me preguntaron cuál ha sido el avance científico más relevante del año 2020,
podría elegir entre varias cosas. La verdad que ha sido un año bastante interesante y donde el
campo de la inteligencia artificial también nos ha dejado con grandes titulares. De todos ellos,
hoy elijo uno. Unos resultados que son bastante recientes del mes pasado y que no sólo consolidan
a la inteligencia artificial como una herramienta muy importante a nivel científico, sino que
también podría ser una tecnología revolucionaria dentro del campo de la biología, al haberse
resuelto uno de los grandes problemas dentro de este campo. En el vídeo de hoy hablaremos
de alfafol 2 y el problema del plegamiento de las proteínas. Y si vamos a hablar de biomedicina,
de proteínas y demás cosas bonitas, pues para eso tengo a la invitada perfecta,
Sandra Hortonoves, del canal La Hyperactina, donde se dedica a hablar de proteínas, biomedicina y
cosas de estas que no conozco. Hoy Sandra ha venido aquí a ayudarnos a comprender mejor toda la
naturaleza de este problema del plegamiento de proteínas que soluciona alfafol. Y esto lo vamos
a hacer en dos vídeos, en dos colaboraciones que tenéis disponibles. Uno es este vídeo donde vais
a entender más cómo funciona alfafol. Y otro básicamente es mi vídeo en el cual vamos a hablar
un poco más largo y tendido de las proteínas, del plegamiento y de cómo alfafol nos va a ayudar
mucho en biomedicina. Así que vamos a empezar primero con la parte biomédica del asunto. Las
proteínas, moléculas indispensables para la vida, se tratan de una secuencia de unas moléculas más
pequeñas llamadas aminoácidos. Pero más allá de ser una simple cadena de aminoácidos, las proteínas
son las moléculas más complejas y sofisticadas que se conocen y eso es debido en parte a su
plegamiento. Cada tipo de proteína, ya sea una hemoglobina o un anticuerpo, tiene una estructura
tridimensional única que viene marcada por esa secuencia de aminoácidos. Es decir, según los
aminoácidos que la formen, esa proteína se va a plegar de una forma u otra. No solo eso, sino que
si una proteína está mal plegada va a ser por una parte incapaz de realizar esa función, lo cual
puede ser letal para la célula, pero es que además puede dar lugar a enfermedades tan conocidas como
el Alzheimer o el Parkinson. De todos modos, tenéis este tema mucho más ampliado y detallado en mi
canal en el que le damos más caña a esta parte biomédica del asunto. Pero aquí vamos a hablar de
inteligencia artificial. Efectivamente, aquí nos vamos a centrar más en entender cómo funciona
alfafol. Y ya está la historia. Si quieres incentivar a mucha gente a participar en la resolución de
este problema, ¿cómo podrías conseguirlo? Pues, por ejemplo, planteando una competición. Una
competición donde se les pidiera a los participantes que para una secuencia de aminoácidos dada que
pertenece a una proteína cuya estructura es conocida por ellos, generen métodos de modelado
que puedan predecir cuál podría ser esta estructura. El resultado generado se comparará
con el resultado real obtenido con otro tipo de técnicas mucho más costosas que ya mencionaremos
luego y finalmente se evaluará quién ha obtenido el mejor resultado. Vamos, una competición típica.
Esta competición es la Critical Assessment of Protein Structure Production o CASP y se viene
realizando cada dos años desde 1994. Esta competición no sería noticia en este canal,
sino fuera porque una empresa tan poco conocida como es DeepMind, no siendo un laboratorio que se
dedica al problema del plegado de proteínas, ni siendo este su campo de estudio, se metieron a
participar utilizando todas estas herramientas de deep learning que conocemos y bueno, pues,
quedaron primeros. Cada una de estas barras representa la puntuación total obtenida por
cada equipo participante y podemos ver que en 2018, participando, repito de nuevo, por primera vez,
DeepMind con su sistema AlphaFall quedó en primera posición, mostrando que efectivamente hacer uso de
modelos de deep learning a la escala a la que lo hace DeepMind es una alternativa viable. Y esto
ocurrió en 2018, pero dos años después, en 2020, esta competición se ha vuelto a repetir y como
era de esperar había muchos ojos puestos en AlphaFall y en cómo habría evolucionado. Y en efecto,
los resultados publicados mostraron cómo AlphaFall 2, a nueva versión, consiguió una puntuación
impresionante que dejaba clara la gran diferencia que existía entre los resultados de DeepMind y
el resto de participantes. Como es lógico, los resultados dejaron flipando a la comunidad
científica y en palabras de los organizadores, AlphaFall 2 habría resuelto satisfactoriamente
un desafío que permanecía abierto desde hacía 50 años cuando se planteó por primera vez.
Carlos, tú que eres tan listo. A ver, ¿cómo lo han hecho? ¿Cómo funciona AlphaFall?
Pues esto en realidad no es un problema sencillo, porque si lo pensamos aquí lo que estamos
haciendo es intentar predecir a partir de una secuencia unidimensional de datos, la secuencia
de aminoácidos, cuál es la estructura tridimensional de la proteína, cuál es la posición que ocupa
cada aminoácido en todo este espacio tridimensional, sacar toda su estructura. Y para llegar a esa
estructura tenemos que fijarnos en las propiedades químicas que tienen los aminoácidos de esa
secuencia de entrada. Más que nada para entender las dinámicas que hacen que poco a poco esa
secuencia se vaya plegando hasta llegar a la estructura final. Si, por ejemplo, decidieramos
ignorar todas estas dinámicas y directamente que la proteína se plegara de manera aleatoria,
existiría un espacio de búsqueda donde para una proteína estándar de tamaño normal podrían
existir tantas configuraciones que evaluar cada una de ellas requeriría más tiempo que la edad del
universo. Una de estas frases que DeepMind disfruta tanto. Y claro, siendo esto así,
pues es evidente que tenemos que atender a cómo funcionan estas dinámicas para poder
comprender cómo se pliega realmente una proteína. Todas estas propiedades que ya hemos explicado en
el vídeo del canal de Sandra. Y sí, cuando he dicho que tenemos que atender nosotros a cuáles
son estas dinámicas no me refiero a nosotros, me refiero a un algoritmo de inteligencia artificial
que aprenda a descubrir cuáles son estos patrones. Pequeño disclaimer, a ver, si bien los resultados
de Alpha Fold 2 ya los conocemos los de la competición, hay que decir que todavía no se ha
publicado ningún paper. Al igual que ocurrió con la competición de 2018 que salieron a finales de
ese año y hasta principios de 2020 no tuvimos el paper en nature. Pero eso no impide que podamos
profundizar en este paper de la primera versión para ganar intuición de su funcionamiento y
combinarlo con lo poco que sabemos para ver cómo ha evolucionado Alpha Fold 2. Y cuando lo hacemos
descubrimos algo interesante y es que DeepMind se han peñado en convertir este problema de
convertir una secuencia unidimensional a una estructura tridimensional en un problema diferente,
en un problema de convertir una imagen a otra imagen. Veréis, como ya hemos visto muchas veces
en el canal, muchas de las herramientas de inteligencia artificial que hemos desarrollado
los últimos años se aplican sobre imágenes encontrándonos uso donde con redes neuronales
podemos tomar una imagen de entrada y convertirla a otra imagen de salida diferente, tomar una
imagen y generar un mapa de segmentación, tomar una imagen y modificar su estilo, tomar una imagen y
borrar un elemento, todo eso es posible. Y son tan potentes estas redes que trabajan con imágenes que
es habitual ver cómo en ocasiones hay problemas donde nuestros datos sin ser imágenes se adaptan
para que lo sean y así podamos utilizar estas redes. Por ejemplo, es normal ver proyectos donde
trabajando con la onda de audio, que es una secuencia, ésta la conviertan a su espectrograma,
una imagen, para así continuar usando estas redes. Eso de que cuando tienes un martillo todo te parece
un clavo, pues eso. Y en el caso de la primera versión de Alpha Fold la idea es similar. Lo que
han hecho ha sido tomar esta secuencia de aminoácidos y de alguna manera convertirla a una imagen para
que después un algoritmo de inteligencia artificial se encargue de traducirla a otra imagen que
represente la estructura de la proteína. Vamos a centrarnos en los datos de entrada, vamos a fijarnos
qué información podemos extraer de nuestra secuencia de aminoácidos y que podemos suministrar a Alpha
Fold. Para este tipo de problemas partimos de la secuencia de aminoácidos y una forma de extraer
información de ella es a través de una técnica llamada MSA o Multiple Sequence Alignment, que
consiste en alinear y comparar muchísimas secuencias de aminoácidos de proteínas de distintos seres
vivos que tienen una relación evolutiva y por tanto su secuencia de aminoácidos es parecida.
Al hacer esto es posible que veamos que en algunos casos se produzca el siguiente patrón. Cuando un
aminoácido de la secuencia cambia debido a una mutación, hay otra secuencia que también cambia.
Es decir, podemos ver cómo hay aminoácidos que de alguna forma están conectados y eso es así
porque esos aminoácidos interaccionan dentro de la proteína. Como esa interacción es necesaria para
mantener la estructura de la proteína, si un aminoácido cambia debido a una mutación, el otro
tiene que cambiar por nalices. Esos dos aminoácidos coevolucionan en el tiempo. De esta forma,
comparando muchas secuencias y viendo esos aminoácidos que coevolucionan, podemos conocer
qué interacciones se producen dentro de esa estructura tridimensional de la proteína que
nos pueden ayudar a predecir cómo se va a plegar. Esta información de cómo interactúan dos aminoácidos
que ocupan una posición diferente en la secuencia, la podemos estudiar con diferentes estadísticos
como la correlación y con esto podemos ir completando una matriz de datos que nos indique
cómo interactúa cada aminoácido de la secuencia consigo mismo, conformando una matriz de datos
que se va a parecer a una imagen. Toda esta información que iremos configurando en diferentes
matrices de datos será la que le suministraremos como entrada a Alphafold. Y ahora, cito textualmente
del paper, utilizamos redes neuronales cuya estructura son similares a las usadas para
problemas de reconocimiento de imágenes. Las redes neuronales, venga, es tu parte que te
gusta.
¡Convolucionales!
¡Las redes neuronales convolucionales!
Lo que se busca es que la red aprenda a generar una imagen como esta. ¿Qué es? Pues lo creas
o no, esta información representa la estructura tridimensional de la proteína. Fíjate bien
en el resultado que genera Alphafold. Esto es un distograma, y lo que viene a representar
es la predicción que ha hecho la red de la distancia a la que se puede encontrar cada
aminoácido de la secuencia dada como entrada. Mira, para que lo entiendas bien, imagínate
que nuestra secuencia estuviera reducida a solo 5 aminoácidos, y quisiéramos representar
en esta matriz la distancia a la que se van a encontrar cada uno de ellos en el espacio
tridimensional. El resultado de las distancias lo anotaremos en la siguiente matriz, donde
cada celda va a representar cuál es la distancia de cada aminoácido de la proteína con el
resto de los elementos. Evidentemente, cada aminoácido consigo mismo estará a una distancia
de 0, que es el mismo elemento, así que en la matriz siempre encontraremos en la diagonal
que la distancia es 0.
Es normal que los aminoácidos cercanos en la secuencia se encuentren también a una
distancia cercana en el espacio tridimensional, de ahí que aparezca esta franja amarilla
de aquí representando su cercanía. Y luego, si sucede que nuestra proteína se ha plegado
por la interacción entre dos partes de la cadena, veremos que también su cercanía
quedará representada en la matriz. ¿Lo ves?
Y es esta matriz, esta imagen, lo que la red neuronal aprenderá a predecir. Así es
como han convertido el problema del plegado de proteínas en un problema de convertir
una imagen a otra. Y ojo, esta es la parte de inteligencia artificial, con esto ya tenemos
obtenida cuál es la matriz de distribución de las distancias de cada uno de los aminoácidos
dentro de la proteína plegada. Claro, pero esto no es la proteína entre dimensiones.
El siguiente paso que han hecho ha sido el de utilizar un algoritmo que conocemos aquí
en el canal, el descenso del gradiente, para poco a poco ir optimizando la estructura de
la proteína para que ésta se vaya plegando, optimizando los ángulos de torsión, como
hacemos con los parámetros de una red neuronal, para que poco a poco la estructura de la proteína
vaya haciendo que las distancias entre aminoácidos se parezca a la predicha por la red neuronal.
Tras optimizar, el resultado será la estructura tridimensional de la proteína. AlphaFold habrá
terminado su trabajo y la proteína estará plegada.
Vale, pero ¿qué datos han utilizado para entrenarlo?
Lo que ha hecho la gente de DeepMind ha sido tomar muchas de las estructuras de proteínas
conocidas que se encuentran en el Protein Data Bank y que se han obtenido utilizando
métodos tradicionales más costosos. Y han entrenado al sistema de AlphaFold para que
aprendiese a reconocer los patrones que hacen que se pliegue de una forma u otra, obteniendo
resultados muy precisos. Para medir la precisión de las predicciones de este plegamiento, la
métrica que se utilizó es el llamado GDT o Global Distance Test. El GDT iría del 0
al 100 e indicaría el porcentaje de residuos de aminoácidos que se encontraría en la
posición correcta, dentro de un margen de error. Y para que os hagáis una idea de una
puntuación de unos 90, GDT aproximadamente se consideraría un resultado comparable a
los métodos actuales, que serían la cristalografía de rayos X o la resonancia magnética nuclear.
Pues de los resultados de este año, AlphaFold obtiene ni más ni menos que una puntuación
de 92,4 GDT. Increíble. ¿Qué significa esto? Pues que realmente AlphaFold ha conseguido
unos resultados increíbles, ya sea comparándolos con los resultados del segundo mejor equipo
en esta competición, o en términos generales comparándolos con los métodos científicos
actuales. Y donde la calidad de los resultados nos permite empezar a soñar en utilizar estos
métodos computacionales como alternativa a los métodos más clásicos que son más
costosos y requieren de mucho más tiempo. Sobre esto lo que tenemos que entender de
AlphaFold 2 es que la evolución que ha sufrido ha sido la evolución tradicional que hemos
visto en el campo del deep learning, donde los algoritmos basados en mecanismos de atención,
como por ejemplo los transformers, han ido ganando popularidad por su potencia. Sabemos
que dentro de las tripas de esta versión de AlphaFold 2, existen elementos comunes
a los que podemos encontrar en una arquitectura como el transformer, que encontramos en muchos
de los grandes modelos del lenguaje actuales como GPT-3. Aquí dejamos que sea el propio
modelo el que pueda prestar atención a los diferentes elementos de la secuencia dada
como entrada y también a todas las múltiples secuencias alineadas que hemos mencionado
previamente. Utilizando toda esta información, AlphaFold consigue sobresalir en su tarea.
Y esto es impresionante, porque si lo pensamos fríamente lo que ha ocurrido aquí es que
un grupo de ingenieros que realmente son expertos en deep learning han venido con su tecnología
a una competición de gente de biología y han centrado su atención literalmente en
resolver este problema concreto. Han sabido adaptar las necesidades de este problema a
la tecnología actual que contamos, a los bloques fundamentales que utilizamos en el deep learning
y con ello han conseguido un resultado meteórico. Y con esto me pregunto, ¿cuál es el límite?
Siempre que contemos con los datos haciendo uso de una metodología de deep learning,
¿podremos alcanzar resultados como esto? ¿Podemos resolver cualquier reto que la ciencia
nos plantee? Pues en concreto en el campo de la biomedicina, conocer la estructura de
las proteínas nos puede ayudar no solo a entender mejor cómo funciona nuestro organismo,
sino también a conocer que hay otras enfermedades que son de vida o mal plegamiento de las proteínas
como el Alzheimer, o por ejemplo ayudarnos con el desarrollo de fármacos. Aunque para
entender esto y para hablar de esto más largo y tendido tenéis nuestro vídeo, bueno es
mi vídeo, está mi canal, no es nuestro vídeo, pero ya me creéis que vais al otro vídeo
del otro canal a verlo. Pues vale. Pero sí que es nuestro vídeo, ahora queda como una
gola atrás. O sea, es nuestro vídeo en mi canal, pero es nuestro vídeo. Lo que está
claro es que Alpha Fold 2 ha marcado un antes y un después que mucha gente está comparando
con lo ocurrido a principios de décadas con ImageNet. Ya lo he comentado en varias ocasiones
en el canal, pero la revolución del deep learning que estamos viviendo en esta última
década realmente tiene su punto de partida en los resultados tan impresionantes que
consiguió un equipo al utilizar esta tecnología por primera vez en la competición de ImageNet.
Fue al alcanzar estos impresionantes resultados cuando gran parte de la industria y la academia
se vio interesada por esta tecnología, dando paso a todos los avances que hemos visto en
visión por ordenador, en modelos generativos, en conducción autónoma, Alpha Go, Transformers
y hoy Alpha Fold 2. Muchos comparan ese momento con lo que podría
ocurrir ahora en el campo de la biología, siendo la victoria de Alpha Fold 2 un motivo
para traer mucho interés en esta tecnología y empezar a aplicarla de manera sistemática
para desarrollar nuevos métodos que puedan acelerar la investigación en el plegado de
proteínas. Un avance que demuestra cómo campos tan distintos
como la inteligencia artificial y la biomedicina al final tienen tanto que aportarse la una
a la otra.
¡Pum! Pues ya hemos terminado el vídeo y… ¿Has sacado el guión? Pues no, porque todavía
queda más contenido, tenéis otro vídeo entero en el canal de Sandra donde estamos
hablando de todo este protein folding, vamos a explicarlo en más profundidad y vamos a
hablar de las proteínas y de cómo se pliegan y hacen robotitos y toda la relación que
tiene con la informática, que no es poca, eh. Ya, no.
De hecho… De hecho, voy a aprovechar para enseñar…
¿Por dónde vas? ¡Mirá lo que ha leído! El libro de Sandra Hortonoves, ¿Qué puede
salir mal? Un libro donde explica todo esto, que también vamos a estar hablando en tu
vídeo y muchas más cosas sobre biomedicina. Sí, es como que hay varios niveles, o sea,
para entender bien todo lo que es este tema, plegamiento, proteínas, alfafol, inteligencia
artificial y todo esto… ¡Que susto! Tenéis que ver ambos vídeos porque ambos se complementan
súper bien y te dan información de cada uno de los campos, bastante completa, pero
si queréis saber más de biomedicina y os estáis iniciando en el campo o estáis estudiando
una carrera similar o biomedicina tal cual, podéis leer este libro que está, creo, bastante
completo, está mal que lo diga yo, pero… Está fatal. Pero es un muy buen regalo para
Navidades, ahora que están llegando las Navidades. Y nada más chicos, hasta aquí el vídeo de
hoy, es que no vamos a ir alargando porque es que la cosa tampoco da para más, así
que ya sabéis, más inteligencia artificial, no en el próximo vídeo, sino en el canal
de Sandra. ¿Algo más que decir? ¿Tú últimas palabras? Un besito. Pues, adiós. ¡Ue, pues
adiós, adiós, adiós, adiós!
Adiós, adiós, adiós.
Adiós, adiós, adiós.
Adiós, adiós.
Adiós, adiós, adiós.
Adiós.